Лучевая терапия в лечении рака предстательной железы

Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия)

— безопасный и надёжный метод лечения, требующий госпитализации больного менее чем на 2 сут. Обычно его применяют при опухолях Т1b-2а, индексе Глисона менее 6, уровне простатоспецифичного антигена менее 10 нг/мл, объёме предстательной железы менее 50 см3 и минимальных нарушениях мочеиспускания.

Методика проведения

Положение больного — на спине с приподнятыми и разведёнными ногами. Обезболивание — общая или спинномозговая анестезия. Введение ультразвукового датчика — через прямую кишку. Процедура требует высокой квалификации всей бригады (хирург устанавливает иглы в предстательной железе, инженер-физик проводит дозиметрию в режиме реального времени, радиолог вводит гранулы с изотопом).

Данных об использовании брахитерапии при индексе Глисона 7 недостаточно, но по данным литературы, выживаемость при индексе Глисона 4 3 была не хуже, чем при индексе 3 4. В группах умеренного и высокого риска возможно сочетание брахитерапии с дистанционным облучением или неоадъювантной гормонотерапией.

По данным исследования, проведённого в 1990—1998 гг. Кливлендской клиникой и Онкологическим центром им. Слоуна— Кеттеринга (США), при опухолях Т1-2 риск рецидива через 5 лет после выполнения простатэктомии, дистанционной, брахитерапии (более 72 Гр) и сочетанной лучевой терапии примерно одинаков.

на малый таз составляла 45 Гр, на предстательную железу — 20—25 Гр.

Через 8 лет на фоне комбинированного лечения было отмечено увеличение выживаемости без местного рецидива до 42 и 30% соответственно, без повышения уровня ПСА (менее 1,5 нг/мл) — до 24 и 10% и безрецидивная выживаемость — до 33 и 21%. При индексе Глисона от 2 до 6 общая выживаемость возросла до 70 и 52% соответственно.

В исследовании EORTC-22863, куда вошли 415 больных с низкодифференцированными опухолями Т1-2 и опухолями T3-4N0M0, этот метод лечения сравнивали с изолированной лучевой терапией (допускали гормонотерапию при рецидиве). Гормонотерапия включала ципротсрон® (за неделю до начала облучения по 50 мг внутрь 3 раза в сут в течение 1 мес) и гозерелин (с первого дня облучения по 3,6 мг подкожно каждые 4 нед в течение 3 лет). СОД на малый таз составляла 50 Гр и дополнительно на предстательную железу — 20 Гр.

При медиане времени наблюдения 66 мес 5-летняя общая (78 и 62% соответственно) и безрецидивная (74 и 40%) выживаемость была выше на фоне комбинированного лечения. Риск возникновения местного рецидива в течение 5 лет составил соответственно 1,7 и 16,4%, доля больных без рецидива и с повышением уровня ПСА более 1,5 нг/мл — 81 и 43% соответственно.

prosto3_12_8.jpg

Испытание RTOG 85-31 охватывало 977 больных с опухолями T3…4N0-1M0 и рТ3 (после простатэктомии). В первой группе гормонотерапию (гозерелин но 3,6 мг каждые 4 нед) проводили с последней недели облучения до возникновения рецидива, во второй сё начинали при рецидиве. В первой группе было 15% больных после

, во второй — 29%, доля больных с морфологически подтверждёнными метастазами в лимфатические узлы (pN1) составила соответственно 14 и 26%.

СОД на малый таз составляла 45 Гр и дополнительно на предстательную железу — 20—25 Гр (при опухолях рТ3 СОД составляла 60—65 Гр). При медиане времени наблюдения 7,3 года выживаемость была достоверно выше в первой группе (5-летняя — 76 и 71%, 10-летняя — 53 и 38%). Из 173 больных с опухолями pN1 комбинированное лечение получали 95 человек; 5-летняя выживаемость без увеличения уровня ПСА (менее 1,5 нг/мл) у них была достоверно выше, чем при проведении отсроченной гормонотерапии.

Исследование RTOG 92-02, проведённое на 1554 больных, сравнивало длительную гормонотерапию (2 мес до, во время облучения и 2 года после нею) с более коротким курсом (до и во время облучения). При медиане времени наблюдения 5,8 года в первой группе безрецидивная выживаемость была достоверно выше. Пятилетняя выживаемость была одинаковой (80 и 78,5%), но дополнительный анализ показал её увеличение при индексе Глисона 8—10 до 81 и 70,7% соответственно.

  • При опухолях низкого онкологического риска лучевая терапия с объёмным планированием (с модуляцией интенсивности или без) рекомендована даже у молодых больных, отказывающихся от операции.
  • При опухолях умеренного онкологического риска оправдано повышение СОД.
  • При опухолях высокого онкологического риска показан также короткий курс гормонотерапии до и во время облучения.
  • Брахитерапия показана при низком онкологическом риске, объёме предстательной железы менее 50 см3 без предшествующей трансуретральной резекции, при минимальных нарушениях мочеиспускания.

Адъювантная лучевая терапия при опухолях pT3a-bN0M0 увеличивает безрецидивный период. Альтернативный подход — облучение при рецидиве, по достижении уровня ПСА 1 — 1,5 нг/мл. При местнораспространённых опухолях выживаемость растёт при сочетании облучения с гормонотерапией в течение 2-3 лет. При опухолях T2c-T3Nx-0 и индексе Глисона 2—6 достаточно короткого курса гормонотерапии (перед облучением и во время него).

Малоинвазивные методы лечения

Ещё несколько лет назад в арсенале уролога и онколога при раке предстательной железы была только билатеральная орхидэктомия. В начале 1990-х гг. прошлого века в США и странах Европы значительно выросла доля ранних форм рака, причём как среди молодых, так и среди лиц пожилого и старческого возраста. Всё чаще на окончательный выбор метода лечения влияло мнение больного.

Пациенты должны получать полную достоверную информацию о возможных вариантах лечения и иметь возможность выбора. Достаточно часто больные отдают предпочтение чуть менее эффективным, но более щадящим методам, чем травматичной простатэктомии. Это послужило толчком к развитию новых эффективных малоинвазивных методик.

В качестве альтернативы простатэктомии и лучевой терапии при локализованном РПЖ были предложены крио- и ультразвуковая деструкция опухоли. Последний метод вошёл в рекомендации Ассоциации урологов Франции, а криодеструкция — в рекомендации Американской ассоциации урологов. Оба метода относят к малоинвазивным вмешательствам и, теоретически не уступая операции и облучению, сопряжены с меньшим риском осложнений.

Криодеструкция

  • дегидратация, связанная с денатурацией белка;
  • разрыв клеточных мембран кристаллами льда;
  • замедление кровотока и тромбоз капилляров с нарушением микроциркуляции и ишемией;
  • апоптоз.

Под контролем трансректального УЗИ в предстательную железу вводят 12—15 игл для охлаждения диаметром 17 G. На уровне шейки мочевого пузыря и наружного сфинктера прямой кишки устанавливают датчики температуры, в мочеиспускательный канал вводят нагреватель. Проводят два цикла заморозки и оттаивания (температура в толще железы и в области сосудисто-нервных пучков падает до —40 °С).

prosto3_12_9.jpg

Криодеструкцию лучше проводить больным с низким онкологическим риском. Объём железы не должен превышать 40 см3 (в противном случае, чтобы не вводить иглы для заморозки под лобковый симфиз, начинают с гормонотерапии), уровень простатоспецифичного антигена — не более 20 нг/мл и индекс Глисона — не более 6.

Поскольку данных о 10- и 15-летних отдалённых результатах практически нет, больным с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет необходимо сообщать, что отдалённые результаты метода изучены недостаточно. Говоря об эффективности различных новых методов лечения, нужно помнить, что риск смерти от локализованного РПЖ в течение 10 лет после простатэктомии составляет лишь 2,4%.

Оценивать эффективность криодеструкции по динамике содержания ПСА сложно, так как критерии рецидива при использовании различной аппаратуры неодинаковы. Например, при использовании аппаратуры второго поколения в группе из 975 больных 5-летняя безрецидивная выживаемость в группах низкого, среднего и высокого риска составила соответственно 60, 45 и 36% (если рецидивом считать подъем уровня ПСА более 0,5 нг/мл) или 76, 71 и 61% (если рецидивом считать уровень ПСА около 1 нг/мл).

Криодеструкция с сохранением кавернозных нервов возможна при замораживании той половины железы, которая поражена опухолью. Нарушение эрекции возникает примерно у 80% больных (независимо от использованной методики). При использовании аппаратуры третьего поколения отторжение тканей возникает у 3% больных, недержание мочи — у 4,4, задержка мочи — у 2, боль в низу живота — у 1,4% больных.

По данным анкетирования, большинство функциональных нарушений, вызванных криодеструкцией, проходит в течение года. В следующие два года достоверных изменений уже не происходит. Через три года после криодеструкции половую жизнь могут вести 37% больных. Криодеструкция возможна в группах низкого (Т1-2а, индекс Глисона менее 6, уровень простатоспецифичного антигена менее 10 нг/мл) и среднего риска (Т2b, уровень ПСА 10—20 нг/мл или индекс Глисона 7). Объём предстательной железы не должен превышать 40 см3.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе низкого риска ниже, чем после выполнения простатэктомии, но данных об отдалённых результатах нет и об этом следует сообщать больным.

Ультразвуковые волны высокой интенсивности разрушают опухоль с помощью нагревания и акустической кавитации. Опухоль нагревают до 65 °С, что вызывает коагуляционный (сухой) некроз. Процедуру проводят под общей или спинномозговой анестезией, в положении на боку. Разрушение каждых 10 г ткани железы занимает около 1 ч.

Практически у всех больных возникает задержка мочи, что требует катетеризации мочевого пузыря в течение 7—10 дней либо наложения эпицистостомы на 12—35 дней. Недержание мочи лёгкой или умеренной степени при нагрузке отмечают 12% больных. Для устранения обструкции мочеиспускательного канала часто необходима трансуретральная резекция предстательной железы или рассечение шейки мочевого пузыря.

Гормонотерапия

Ещё в 1941 г. установлена гормональная природа РПЖ, поскольку кастрация и введение эстрогенов замедляло течение метастазирующих опухолей. С этого времени антиандрогенную терапию считают основой лечения поздних стадий рака предстательной железы. Однако режимы и схемы терапии четко не определены. Гормональную терапию назначают на ранних стадиях заболевания, при рецидивах, а также молодым больным как в составе комбинированного лечения, так и в виде самостоятельного метода. Хотя гормонотерапия приносит хороший симптоматический эффект, не доказано, что она влияет на продолжительность жизни.

Рост и функционирование предстательной железы требует стимуляции андрогенами. Тестостерон, не будучи канцерогеном, усиливает пролиферацию опухолевых клеток. Большую часть андрогенов продуцируют яички и лишь 5—10% андрогенов (андростендион, дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерона сульфат) вырабатывают надпочечники.

В клетках предстательной железы под действием 5α-редуктазы он трансформируется в дигидротестостерон, превосходящий тестостерон по андрогенной активности в 10 раз. В периферических тканях ароматаза катализирует превращение тестостерона в эстрадиол и оба они обеспечивают отрицательную обратную связь, угнетая секрецию лютеинизирующего гормона.

Нарушить действие андрогенов можно путем подавления их секреции в яичках (с помощью хирургической или медикаментозной кастрации) или блокадой андрогеновых рецепторов в предстательной железе (с помощью антиандрогенов). Возможно сочетанное применение этих методов.

Орхиэктомия

Хирургическую кастрацию до сих пор считают «золотым стандартом», с которым сравнивают другие виды гормонотерапии. Двусторонняя орхиэктомия снижает уровень тестостерона на 95%, но не до нуля. Орхиэктомия — обычная или подкапсульная (с сохранением белочной оболочки и придатка яичка) — простая операция, практически лишённая осложнений и легко выполнимая под местной анестезией.

Эстрогены

Эстрогены подавляют секрецию гонадолиберина, ускоряют инактивацию андрогенов и, по экспериментальным данным, оказывают прямое цитотоксическое действие на эпителий предстательной железы. Обычно применяют диэтилстильбэстрол. Ранее рекомендовали назначать его по 5 мг/сут внутрь, но из-за образования при первом прохождении через печень метаболитов, вызывающих тромбоз, часто возникали сердечно-сосудистые осложнения (основная причина высокой летальности).

В возобновлении интереса к эстрогенам сыграли роль три фактора:

  • эстрогены не вызывают остеопороз и когнитивные нарушения (в отличие от аналогов гонадолиберина);
  • частота ремиссий (снижение уровня ПСА) на фоне применения диэтилстильбэстрола и дифосфата диэтилстильбэстрола достигает 86%;
  • открыты эстрогеновые рецепторы, участвующие в патогенезе опухолей.

Для уменьшения побочного действия эстрогенов на сердечнососудистую систему рекомендовано вводить их парентерально (минуя печень) и сочетать с приёмом кардиопротекторов. В скандинавском испытании, которое включало 917 больных и сравнивало эффективность внутримышечного введения полиэстрадиола фосфата и флутамида с орхиэктомией или терапией трипторелином, выживаемость и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний были одинаковыми, хотя полиэстрадиола фосфат намного чаще вызывал сердечно-сосудистые осложнения.

Фармакологическое действие

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние на них андрогенов.

Результатом этого является регрессия новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема препарата может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов. При применении бикалутамида в суточной дозе 150 мг ежедневно для лечения пациентов с местнораспространенным (ТЗ-Т4, любое N, МО или любое Т, N , МО) раком предстательной железы в качестве монотерапии или адъювантной терапии значительно снижается риск прогрессирования заболевания и метастазов в кости.

При местнораспространенном раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии или адъювантной терапии по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.

После приема внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Прием пищи не влияет на всасывание. (S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, период полувыведения (Т1/2) последнего — около 7 дней. При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме крови увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного Т1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз в сутки.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (Css) (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл, в дозе 150 мг — приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер. Связывание с белками плазмы крови высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера — 99,6%).

Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях. Средняя концентрация (R)-энантиомера в сперме мужчин, получавших препарат в дозе 150 мг, составляет 4,9 мкг/мл. На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и средней степени нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы

Показания к применению

Бикалутамид 50,0 мг В комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг- гормон) или хирургической кастрацией для лечения распространенного рака предстательной железы. Бикалутамид 150,0 мг В качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространенным раком предстательной железы (Т3-Т4, любое N, М0;

Повышенная чувствительность к бикалутамиду или другим компонентам препарата; одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом; детский возраст, женский пол.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запить достаточным количеством жидкости. Взрослым и пожилым мужчинам, при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией — по 50 мг 1 раз в сутки. Лечение препаратом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Взрослым и пожилым мужчинам, при местнораспространенном раке предстательной железы — по 150 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушенной функцией почек, легкими нарушениями функции печени. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Лучевая терапия
Adblock detector