Бисфосфонаты и лучевая терапия

Применение бисфосфонатов при метастазах в кости

Бисфосфонаты показаны к применению при поражениях костной системы, которые являются основной причиной смертности в группах пациентов с метастазами в кости. При наличии метастазов в костях нередко возникают боли, переломы, компрессия спинного мозга или нервных корешков, а также гиперкальциемия.На основании рентгенографических характеристик костные метастазы часто описываются как остеобластические или остеолитические.

Остеобластические и остеолитические дефекты костной ткани являются двумя полярными вариантами, однако число и активность остеокластов возрастает в большинстве случаев метастатического поражения костей, в том числе при типичных остеобластических метастазах рака простаты. Как установлено, ключевую роль в возникновении и развитии осложнений со стороны скелета играет патологическая активация остеокластов.

При применении бисфосфонатов уменьшается риск осложнений со стороны скелета при самых разных злокачественных новообразованиях. В частности, при использовании памидроната и препаратов золедроновой кислоты в группах пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы с метастазами в кости наблюдается снижение частоты костных осложнений.

Кроме того, под действием золедроновой кислоты у больных с заболеваниями костные метастазы рака простаты, рак легких и прочих солидных опухолей также наблюдается снижение риска костных осложнений. Несмотря на то что бисфосфонаты прочно вошли в клиническую практику в качестве препаратов поддерживающей терапии для лечения пациентов с метастатическим поражением костной ткани, на сегодняшний день пока не выработан единый подход в отношении оптимальных сроков, режима введения, а также продолжительности курса лечения для профилактики костных осложнений.

Возникновение костных метастазов характеризуется наличием реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью. При росте и прогрессировании метастазов происходит адгезия опухолевых клеток к костным структурам, инвазия, неоангиогенез и пролиферация. На основании доклинических исследований высказано предположение, что бисфосфонаты ингибируют каждый из вышеописанных этапов патогенеза.

В ходе трех рандомизированных контролируемых исследований оценивалось влияние клодроната на развитие костных метастазов у женщин с первичным раком молочной железы при наличии высокого риска. Согласно результатам двух из трех клинических испытаний, клодронат значительно снижал частоту возникновения новых метастазов в костной ткани.

Лечение опорно-двигательного аппарата в российских клиниках

Тюляндин Сергей Алексеевич

Бисфосфонаты для лечения остеопороза — искусственные заменители естественных химических соединений, способствующие усиленному укреплению костных тканей. Остеопороз считается одной из самых коварных и распространенных болезней, которая делает кости человека ломкими и хрупкими.

Результатом становится появление нестерпимой суставной боли, учащение переломов в самых опасных местах, таких как позвоночник, шейка бедра. Зачастую болеют женщины в период климакса, заболевание в большей степени имеет генетическую предрасположенность.

Разрушение и хрупкость костных тканей — естественный возрастной процесс в тканях организма. А действие бисфосфонатов способно блокировать доступ веществ, стимулирующих процесс рассасывания остеокластов. Проще говоря, компоненты в составе лекарства не пускают разрушающие вещества к костям. Главным можно считать тот факт, что бисфосфонаты воздействуют непосредственно на пораженные ткани кости.

Препарат обладает эффектом обезболивания и не дает возможности сращивания злокачественных клеток с костным матриксом, останавливая таким образом, процесс формирования метастазов, а также способен максимально удерживать и регулировать уровень содержания кальция и способствовать его активному всасыванию в микроструктуры костной ткани.

Классификация

Препараты бисфосфонатов условно подразделяют на две, абсолютно отличающихся по своим действиям группы:

  • Препараты с содержанием азота;
  • Препараты, без содержания азота.

Азотсодержащие бисфосфонаты (аминобисфосфонаты) — содержат в составе следующие вещества:

  1. «Алендронат натрия»- негормональное лекарственное средство, корректирующее обмен веществ между тканями кости и формирующее ее нормальную структуру. Возможно применение мужчинам и женщинам.
  2. «Ибандронатовая кислота»- препарат в третьем поколении бисфосфонатов. Хорошо зарекомендован в лечении постменопаузального остеопороза у женщин. Ибандронатовая кислота широко применяется при гиперкальциемии (чрезмерное увеличение кальция в составе крови). Мужчинам не рекомендовано применение данного лекарственного средства.
  3. «Золедроновая кислота» — отличается способностью выборочного воздействия на костную ткань. Препарат селективно воздействует на структуру кости благодаря схожести с костной решеткой. Важным эффектом является противоопухолевое свойство. На основе данной кислоты производят следующие бисфосфонаты: «Золедронат», «Зомета». Назначается при лечении прогрессирующей формы остеопороза.
  4. «Ибандронат натрия» («Бонвива», «Бондронат»-препараты на его основании)-снижает активность остеокластов, уменьшает разрушение костей. В основном используется для профилактического лечения переломов у женщин в периоде постменопаузы.

Простые бисфосфонаты не содержащие азота:

  • Тилудронат натрия(тилудроновая кислота)— накапливает соединения фосфатов и кальция в костях, способствуя их минерализации и укреплению. Применяется при излишней мягкости костей или лечении болезни Педжета. Не назначается детям.
  • «Этидронат» («Дидронел», «Ксидифон», этидроновая кислота)—рекомендован для лечения остеопороза с сопутствующими онкологическими процессами, при болезни Педжета и почечных патологиях. Всегда назначается совместно с препаратами кальция.
  • «Клодронат» (клодронат натрия, «Бонефос», «Клобир»)— назначается при первичном раке молочных желез, для своевременного предупреждения развития метастазов в кости. Препятствует развитию гиперкальциемии и остеолизу.

Бисфосфонаты и лучевая терапия

Бисфосфонаты — лекарственные формы, продающиеся исключительно по рецепту и под обязательным наблюдением лечащего врача. Прием без назначения врача может нанести вред здоровью! Не стоит самостоятельно диагностировать остеопороз!

Лечение суставов Подробнее {amp}gt;{amp}gt;

Главное в приеме препарата — употребление строго на голодный желудок, за полчаса до еды, что значительно усилит действие лекарственных веществ. Не следует забывать, что препараты этой группы способны вызвать воспаление отделов ЖКТ. Поэтому после приема лекарства необходимо обязательное нахождение в вертикальном положении около часа, что значительно снизит риск образования эрозий желудка.

Бисфосфонаты при остеопорозе: так ли они эффективны и безопасны?

Бисфосфонаты представляют собой синтетические аналоги природных пирофосфатов, которые являются основой костного матрикса и подавляют разрушение костного вещества.

Как действуют бисфосфонаты до конца еще не ясно. Доказано лишь, что они соединяются с гидроксиапатитными отрезками костей, уменьшают их изгиб и понижают уровень оксипролина и щелочной фосфатазы в системном кровотоке. Они подавляют деятельность остеобластов, которые замедляют резорбцию тканей костей.

Отдельные виды бисфосфонатов могут блокировать процесс выработки мевалоната, основного вещества который необходим для формирования остеобластов, а также понижают уровень геранилдифосфата, участвующего в образование остеокластов. Кроме этого, данные соединения оказывают противоопухолевое и анальгезирующее действие.

Бисфосфонаты и лучевая терапия

Бисфосфонаты, в зависимости от химического строения делятся на две группы:

  • те которые не содержат атомы азота;
  • аминобисфосфонаты, в состав которых входит азот.

К простым бисфосфонатам относятся:

  1. Тилудронат (Скелид) назначают для лечения остеопороза и деформирующей остеодистрофии. Принимают 1 раз в день (400 мг) за 2 часа до приема пищи или через 2 часа после еды. Запивают небольшим количеством воды или фруктового сока. Длительность терапии 3 месяца. После 6 месяцев перерыва курс разрешено повторить.
  2. Этидронат (Фосфотех, 99mTc, Ксидифон, Плеостат, Дидронел) назначают при деформирующей остеодистрофии, остеопорозе, гиперкальциемии, которая развивается на фоне злокачественных опухолей и при оксалатных камнях в почках. Выпускают их в инъекционных и пероральных формах. На фоне лечения, как правило, назначают прием препаратов кальция, магния и витамина Д. Схема лечения зависит от тяжести заболевания и возраста пациента. Препараты на основе Этидроната разрешены к применению у детей младше 3-х лет. Для терапии и профилактики остеопороза препарат применяют в дозировке 5-7 мг/кг на протяжении 2—3 месяцев, спустя 1—2 месяц лечение повторяют.  При снижении минеральной плотности кости и потери губчатого вещества у пациентов страдающих ревматоидным артритом длительность терапии составляет не менее 12 месяцев в суточной дозе 5—10 мг/кг веса. Суточная дозировка должна быть поделена на 2 приема. На фоне лечения нужно соблюдать диету богатую кальцием и при необходимости принимать аптечные препараты с ним.
  3. Клодронат (Клобир, Лодронат, Синдронат, Бонефос) выписывают при остеопорозе, злокачественной абсорбции костей, для профилактики метастазов в костную ткань у пациентов с первичным раком груди, при гиперкальциемии вызванной онкологией. В продаже имеются ампулированые и пероральные формы. Препараты для приема внутрь содержащие Клодронат нельзя запивать жидкостями, содержащими двухвалентные катионы (молоком, минеральной водой). Капсулы принимают не разжевывая. Таблетку (800 мг) можно разделить на две половинки, но их нужно принять одновременно, не измельчая и не разжевывая. Инъекционные формы растворяют в 500 мл физраствора или 5% глюкозы. Схему лечения в каждом конкретном случае подбирают индивидуально.

Среди аминобисфосфонатов чаще всего назначают:

  1. Золедроновая кислота (Золедронат, Акласта, Зомета) селективно воздействует на костную ткань, ингибирует деятельность остеокластов, которые вызывают лизис костей. Поэтому с успехом применяют у больных с остеопорозом. Главная особенность золедроната в том, что он подавляет резорбцию костного вещества и одновременно не проявляет нежелательного воздействия на образование и процесс минерализации костной ткани, на ее механические свойства. Назначают в виде медленных в/в инфузий. Схема лечения зависит от тяжести заболевания, но для того, чтобы терапевтический эффект от первой дозы был максимальным, вторую систему можно ставить только через неделю.
  2. Ибандронат (синонимы Бондронат, Бонвива). Этот бисфосфонат назначают для лечения и профилактики остеопороза, в том числе и в период менопаузы, для профилактики переломов костей, метастазах в костную ткань, избытке кальция, вызванном раком.
    Пероральные лекарственные формы принимают за час до еды, приема медикаментов или жидкости (кроме простой воды). После приема лекарств на основе Ибандроната нужно в течение 1 часа находиться в вертикальном положении. Не допустим их прием на ночь.
    Внутривенные инъекции разрешено делать только в условиях стационара. Нужно следить, чтобы активное вещество, при в/в не попало в артерию и прилегающие ткани.
  3. Алендроновая кислота (Фосамакс, Остерепар, Фороза, Стронгос, Осталон, Аленталь) является негормональным ингибитором резорбции костей, нормализует обмен веществ в костной ткани, активирует остеогенез, контролирует равновесие между процессами разрушения и восстановления, стимулирует образование костной ткани нормальной гистологической структуры. Назначают при постклимактерическом и сенильном остеопорозе для профилактики переломов, при болезни Педжета и злокачественной гиперкальциемии.
  4. Ризедронат (синонимы Ризендрос, Актонель, Ризартева) включают в схему терапии остеопороза и деформирующего остеита. Выпускается в таблетках.

Данные соединения показывают высокую эффектность при остеопорозе, купируют болевой синдром при злокачественных новообразованиях, которыми сопровождаются метастазы в кости, убирают гиперкальциемию, связанную с раком, но они имеют множество нежелательных побочных действий.

Среди основных отрицательных эффектов, наблюдающихся на фоне лечения бисфосфонатами, стоит отменить:

  • токсическое действие на почки;
  • гипокальциемия, возникающая при применении внутривенных лекарственных форм;
  • остеонекроз челюсти, развивающийся при лечении бисфосфонатами содержащими азот;
  • высокий риск переломов шейки бедра на фоне лечения с помощью золедронатов, что связано блокированием восстановительных процессов в костях у онкобольных;
  • фибрилляция предсердий, особенно у пациентов с патологиями сердечно-сосудистой системы;
  • диспепсические расстройства: гастралгия, запор или жидкий стул, тошнота, дисфагия;
  • язвы органов пищеварительной системы;
  • повышение температуры, миалгия, и другие гриппоподобные симптомы, которые обусловлены активацией Т-лимфоцитов;
  • кожные реакции (высыпания, эритема);
  • общая слабость;
  • падение зрения, боль в глазах, конъюнктивиты и склериты;
  • аллергические реакции: крапивница, анафилактический шок.

Следует учитывать, что при одновременном назначении бисфосфонатов и:

  • НПВС увеличивается риск развития нежелательных эффектов на пищеварительную систему;
  • при параллельном приеме с петлевыми диуретиками возрастает вероятность появления гипокальцемии и гипомагниемии;
  • в комбинации с аминогликозидами усиливается токсическое действие на почки;
  • на фоне лечения бисфосфонатами не допустим прием спиртных напитков.

Бисфосфонаты и гиперкальциемия

Гиперкальциемия, которая наблюдается в злокачественных новообразование, возникает главным образом вследствие повышенного высвобождения кальция из костной ткани. При наличии метастатического поражения костей высвобождение кальция из них происходит из-за локальной деструкции костной ткани остеокластами.

Кроме того, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может возникать вследствие секреции опухолевой тканью пептида. Под действием пептида возникает гиперкальциемия из-за активации остеокластов, а также по причине сниженной экскреции кальция почками. Выработка пептида наблюдается при различных злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы, плоскоклеточный рак, почечно-клеточный рак, множественная миелома, и некоторых типах лимфом.

При наличии гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, наиболее эффективными лекарственными средствами являются бисфосфонаты для внутривенного введения. В США препаратами выбора для лечения как легкой, так и выраженной гиперкальциемии являются памидронат и золедроновая кислота. При применении этих лекарственных средств уже спустя несколько дней после начала терапии у большинства пациентов нормализуется концентрация кальция в плазме крови;

ответ на терапию продолжается 1-4 нед. На основании данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований, был сделан вывод, что при использовании внутривенных форм препаратов золедроновой кислоты и ибандроната нормокальциемия наблюдалась чаще и сохранялась дольше, чем при использовании памидроната, хотя различия были сравнительно небольшие.

Бисфосфонаты при остеопорозе: так ли они эффективны и безопасны?

Наиболее характерные побочные эффекты связанные с внутривенным введением бисфоофонатов, включают острофазовые реакции транзиторные гриппоподобные явления (лихорадка, артралгии и миалгии), развивающиеся в течение 24 часа после приема препарата. Также характерна гипокальциемия, однако она редко сопровождается какими-либо симптомами.

Для профилактики возникновения симптомов гипокальциемии рекомендуется назначать кальций (500-1000 мг/сут.) и витамин D (400 ЕД/сут.) внутрь. При наличии недостаточности витамина D, а также в случае устойчивой гипокальциемии, что наблюдается редко, показано парентеральное введение данного витамина.Бисфосфонаты обладают выраженной нефротоксичностью, степень которой зависит от суммарных доз, а также от кратности внутривенного введения препаратов.

При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин назначение препаратов данной группы противопоказано. Кроме того, дозы бисфосфонатов следует снизить при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин. Перед началом каждого курса лечения бисфосфонатами следует оценивать концентрацию креатинина в плазме крови.При применении препаратов золедроновой кислоты, а также других бисфосфонатов имеется повышенный риск остеонекроза нижней челюсти.

Почти у всех пациентов, у которых развилось это осложнение, имелись заболевания полости рта в анамнезе. Для снижения риска остеонекроза в группах пациентов с повышенным риском показаны тщательная санация полости рта, регулярное стоматологическое обследование, а также отказ от стоматологических оперативных вмешательств в процессе лечения препаратами золедроновой кислоты.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Лучевая терапия