Новые методы в лучевой терапии

Открытие новых препаратов

Следующие три основных фактора стимулируют открытие новых препаратов:

  • достижение плато в повышении эффективности и терапевтического индекса традиционных препаратов;
  • появление новых молекулярных мишеней в результате углубления нашего понимания молекулярно-биологических механизмов рака;
  • развитие новых технологий.

В настоящее время все больше склоняются к поиску молекулярных мишеней (специфических белковых продуктов онкогенов) и разработке препаратов, с помощью которых, воздействуя на эти мишени, можно получить желаемые изменения в биологической активности или фенотипе опухолевых клеток (например, подавление пролиферации, клеточного цикла, подвижности, способности к инвазии, ангиогенеза, метастазирования, а также индукция апоптоза и стимуляция клеточной дифференцировки), в то время как создание препаратов, оказывающих общее цитотоксическое и цитостатическое действие, становится менее актуальным.

Такой подход, ориентированный на поиск новых молекулярных мишеней, в настоящее время превалирует в фармацевтической индустрии и биотехнологических компаниях. Современный процесс разработки новых препаратов, основанный на знании механизмов опухолевого процесса, делится на ряд стадий.

Идентификация мишени и ее валидация

Целью исследований на этой стадии бывает поиск генов и их белковых продуктов, непосредственно участвующих в канцерогенезе и прогрессировании опухоли. Выявив ген, подвергающийся мутации или с нарушенной экспрессией, проводят эксперименты, подтверждающие, что он действительно вовлечен в онкогенез и что фармакологическое воздействие на него, как на молекулярную мишень, может оказать противоопухолевое действие.

Выявление наиболее перспективных базовых структур новых препаратов

Цель этой стадии — выявить химические вещества, проявляющие активность по отношению к идентифицированной молекулярной мишени. Для этого проводят химический скрининг различных веществ с помощью автоматизированного высокопроизводительного анализа или рационального конструирования на основе известных субстратов или лигандов.

Оптимизация базовых структур препарата

obchon_r9.9.jpg

На этой стадии «улучшают» базовую структуру препарата, придавая ему желаемые свойства (например, повышая растворимость, силу и избирательность действия) и устраняя нежелательные. Таким образом создают аналоги и производные исходного вещества.

Испытание новых препаратов в экспериментах in vivo

Конечная стадия разработки новых препаратов заключается в том, чтобы выяснить, способны ли они вызвать регрессию перевитой животному опухоли человека или подавить либо замедлить ее рост. В зависимости от биологического действия препарата можно затем использовать более сложные модели для исследований. Денным объектом для оценки эффективности противоопухолевых препаратов служат также модели, получаемые на трансгенных мышах.

Обычно активность препаратов испытывают по отношению к ограниченному количеству опухолей, в том числе перевитых животным опухолей человека. В идеале должны быть найдены молекулярные мишени и метаболические пути, на которые 1редстоит воздействовать с помощью препаратов.

Доклиническая стадия разработки новых препаратов

Отобрав химические вещества, от которых можно ожидать клинического эффекта, проводят ряд исследований.

  • Создание лекарственной формы. На выбор лекарственной формы влияют растворимость химического вещества, его стабильность и доза.
  • Доклиническое фармакологическое исследование, подразумевающее более детальное изучение фармакокинетики, в частности всасывание, распределение, метаболизм и выделение препарата.
  • Доклиническое токсикологическое исследование, в ходе которого устанавливают характер токсических эффектов и токсические дозы.

Заключение

Новые методы в лучевой терапии

Несмотря на значительные достижения в методологии исследований, процесс разработки нового препарата длится приблизительно 7 лет, считая с момента идентификации новой молекулярной мишени. В связи с наметившимся отходом от эмпирического скрининга химических веществ с противоопухолевой активностью и тенденцией к поиску возможных препаратов на основании знания молекулярных механизмов онкогенеза в настоящее время отобраны для клинических испытаний новые препараты с весьма примечательными свойствами.

Основная цель фазы I клинических испытаний — установить безопасность и переносимость исследуемого препарата и определить оптимальную дозу и схему применения для фазы II. В этой фазе изучают также фармакокинетику препарата уже в организме человека.

Раза I

В фазе I препарат обычно назначают в возрастающей дозе, а исходную дозу определяют на основании токсикологического исследования на доклинической стадии испытаний. Исходная доза должна быть довольно низкой, чтобы гарантировать безопасность приема, но в то же время достаточно высокой, чтобы по возможности меньше было больных, получивших неэффективную (слишком низкую) дозу.

Цепью фазы I обычно бывает установление максимальной переносимой дозы и дозолимитирующей токсичности, за исключением цитотоксических препаратов, при испытании которых целью может быть определение оптимальной активности препарата, исходя из его механизма действия, если до этого не выявлена неприемлемая токсичность. Например, это может быть ингибирование каких-либо ферментов или снижение концентрации гормона в плазме крови.

По завершении фазы I уже становится известным спектр основных токсических эффектов препарата и доза, которую будут испытывать в следующей фазе.

Фазы II и III

Если у препарата в фазе I не были выявлены неприемлемые токсические эффекты, он проходит фазу II клинических испытаний, а в случае успеха — фазу III. Цель фазы II — оценить эффективность препарата. Каждое испытание в фазе II проводят у больных с какой-то одной опухолью, получающих этот препарат в одной и той же дозе и по одной и той же схеме.

Радиомодификация путем защиты нормальных тканей от лучевого воздействия

В историческом плане способ селективной защиты нормальных тканей от лучевого воздействия является наиболее ранней попыткой радиомрдифицирующих воздействий на организм человека. Для этого были предложены так называемые радиопротекторы.

Радиопротекторы

В связи с реальной угрозой возникновения массовых лучевых поражений человека в начале 50-х годов 20 века появились первые сообщения о возможности ослабления летального действия ионизирующих излучений на животных путем предварительного (перед облучением) введения в их организм некоторых химических соединений.

В последующем начался активный поиск средств, усиливающих лучевое поражение путем снижения радиорезистентности. Они получили название «сенсибилизаторы» и также используются в клинической радиологии.

Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: индолилалкиламины и меркаптоапкиламины. Все инцолилалкиламины являются производными- триптамина, среди которых наиболее эффективны 5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как мексамин и который является фармакопейным препаратом.

Механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов связан с кислородным эффектом. Меркаптоапкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина — цистамин.

В основе радиозащитного действия меркаптоалкиламинов лежит так называемый клеточно-концентрационный механизм, по которому для реализации защитного эффекта к моменту облучения необходимо накопление препарата в достаточном количестве непосредственно в клетках облучаемых органов и тканей.

Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационных повреждений в присутствии модекул пpeпapaтa ими вызываемой им гипоксии.

obchon_r9.10.jpg

Обязательным условием проявления радиозащитного действия любых протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли.

Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиоэащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканей играют биоантиокислители. (Применение антиоксидантного комплекса витаминов А, С, Е позволяет ослабить лучевые реакции нормальных тканей, благодаря чему открывается возможность применения интенсивно-концентрированного предоперационного облучения в канцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (рак желудка, поджелудочной железы, толстой кишки), а также использования агрессивных схем полихимиотерапии.

Гипоксирадиотерапия

Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода. Любые биологические объекты в среде, не содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст. чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе).

Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление. Следовательно, регулируя тем или иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение.

Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется гипоксическая гипоксия — вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГГС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии.

По мнению Ярмоненко С.П. и соавт. (1992), такой эффект связан с тем, что гипоксические клетки опухолей, уже адаптированные к недостатку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями.

В данной ситуации достигается выравнивание оксигенации неопластических и нормальных клеток, что дает возможность увеличения подводимой к опухоли дозы излучения. Гипоксия также может быть вызвана наложением жгута (при локализации опухоли на конечностях) или перевязкой питающей опухоль артерии.

Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии. Для ее выявления у каждого больного до начала лечения обязательно проводят оценку переносимости гипоксической смеси

В данном разделе представлены радиомодификаторы, избирательно усиливающие действие ионизирующих излучений на опухопи, не изменяя состояние нормальных тканей.

Опухолевая гипоксия является одним из характерных признаков неопластического роста, при котором увеличение массы паренхимы вследствие неуправляемого размножения клеток обгоняет развитие стромы, в том числе и сосудистой сети. Часть опухолевых клеток при этом оттесняется от капилляров и оказывается в зоне гипоксии.

В участках наиболее глубокой гипоксии клетки погибают и появляются очаги асептических некрозов. Большинство опухолей содержат 10-20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что именно они являются главным лимитирующим фактором излечения опухолей при обычной лучевой терапии.

1) хроническая — возникает из-за увеличения межкапиллярного расстояния при росте опухоли, вследствие чего к клеткам, находящимся на максимальном удалении от капилляров, кислород не доходит, в состоянии хронической гипоксии клетки могут находиться в течение нескольких суток;

2) острая — является результатом перемежающегося сжатия сосудов опухоли вследствие давления, которое оказывают на них масса растущих клеток и окружающие ткани, действует на клетки в течение нескольких минут;

3) гипоксия, индуцированная анемией — для онкологических больных характерно развитие анемии, способствующей поддержанию постоянной опухолевой гипоксии и потому являющейся неблагоприятным фактором прогноза.

Молекулярный механизм радиорезистентности, развивающейся в условиях гипоксии, состоит в следующем. Дефект молекулы ДНК, вызванный актом ионизации, может быть или репарирован за счет электронов, донорами которых являются содержащиеся в клетке тиолы, прежде всего глютатион, или фиксирован кислородом — акцептором электрона.

Тиоловые группы и кислород являются конкурентами при взаимодействии с первичными поражениями, причем при парциальном давлении кислорода в клетке менее 20 мм рт. ст. (в нормальных тканях оно составляет 40-60 мм рт. ст.) равновесие сдвигается в сторону усиления репарации ДНК и радиорезистентность клетки повышается.

Обычно в гипоксических клетках опухолей парциальное давление кислорода очень низкое. Когда создаются условия для насыщения организма кислородом, то вследствие значительного повышения его парциального давления в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РО2 в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент).

Это ведет к усилению диффузии О2 в опухолевые клетки, повышению их оксигенации и соответственно — радиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжение кислорода в которых 40 мм рт. ст. и более уже при дыхании обычным воздухом, обладают максимальной радиочувствительностью и при дополнительной оксигенации она заметно не увеличивается.

Все вышеизложенное и является радиобиологическим обоснованием использования гипербарической оксигенации (ГО) для усиления лучевого поражения опухолей. Метод лучевой терапии опухолей, основанный на использовании ГО в условиях, когда больной перед сеансом облучения и во время него находится в специальной барокамере, где создается повышенное давление кислорода (2-3 атм), получил название оксигенорадиотерапии. или оксибарорадиотерапии.

Почти 30-летний мировой опыт свидетельствует о реальных успехах оксигенорадиотерапии, однако клинический эффект при этом оказался ниже теоретически предполагаемого. Выяснилось, что даже при дыхании кислородом под давлением 4 атм до 30% опухолевых клеток не насыщается кислородом в такой степени, как это нужно для повышения их радиочувствительности, поскольку кислород все же не доходит до участков, наиболее отдаленных от капилляров из-за его большой реактогенности. Имеются и другие объяснения этому факту, что, однако, не позволило решить возникшие проблемы.

Так как физико-химическая природа радиосенсибилизирующего эффекта кислорода связана с его выраженными

, то возникла идея заменить кислород каким-нибудь метаболически малоактивным агентом с подобными свойствами (метронидазол, мезонидазол). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон.

При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками. Имитируя действие кислорода, такое соединение могло бы избирательно сенсибилизировать клетки в условиях гипоксии к лучевому воздействию.

Для клинических исследований была отобрана целая группа  электороноакцепторных свойств. Однако использование их не дало того эффекта, который ожидался на основании теоретического анализа проблемы. Основной причиной этого считают невозможность доставки ЭАС в гипоксические зоны опухоли, а также нейротоксичность. Исследования, направленные на поиск новых высокоэффективных электороноакцепторных свойств продолжаются.

Новые подходы к лучевой терапии

Лучевая терапия — эффективный метод лечения злокачественных опухолей. Увеличивая дозу, подводимую к опухоли, при одновременной защите смежных здоровых тканей, обычно повышают эффективность локального воздействия на опухоль.

Цели новых подходов к лучевой терапии таковы:

  • увеличение дозы, подводимой к опухоли;
  • повышение эффективности лучевого воздействия путем применения радиосенсибилизаторов;
  • применение различных форм лучевой терапии для усиления ее биологических эффектов;

В основе избирательного действия лучевой терапии на опухоль лежат биологические свойства самой опухоли. В принципе селективность действия можно использовать для уничтожения опухолевых клеток в любой части тела, и такой подход в настоящее время находится в самом начале изучения при многих опухолях.

  • Йод — лечение высокодифференцированного рака щитовидной железы.
  • Моноклональные антитела к поверхностным антигенам клеток — лечение В-клеточной лимфомы.
  • Аналог предшественников катехоламинов 13Ч-МИБГ (мета-йодо-бенз-гуанин — лечение нейробластомы.
  • Соматостатин — лечение нейроэндокринных опухолей.

Усовершенствование метода фокусирования рентгеновских лучей на опухоли так, чтобы меньше повредить нормальные ткани, позволит подводить к опухоли более высокую дозу излучения.

Конформная лучевая терапия

В основе этого метода лучевой терапии лежит трехмерная реконструкция облучаемой зоны и планирование облучения таким образом, чтобы максимальная доза излучения пришлась на опухолевую мишень (часто имеющую неправильную геометрическую форму) и лишь незначительная — на нормальные ткани. Ранние клинические результаты показали, что с помощью конформной лучевой терапии можно уменьшить побочные эффекты со стороны здоровых тканей и подвести более высокую дозу к объему облучения (например, при раке простаты).

Модулированная по интенсивности лучевая терапия

При этом методе лучевой терапии пучок регулируют таким образом, чтобы независимо от формы опухоли доза облучения распределялась в ней равномерно. По существу, этот метод может повысить эффективность конформной лучевой терапии и уменьшить облучение особенно чувствительных к облучению структур.

Интраоперационная лучевая терапия

Дозу излучения можно подвести к опухолевой ткани под визуальным контролем во время операции. В таких случаях однократно подводят большую дозу. Возможное преимущество такого бустерного облучения (в дополнение к дистанционной фракционированной терапии) сглаживается недостатками, теоретически присущими однократному высокодозному облучению.

Обычно опухоль и критические ткани, ограничивающие возможность безопасного увеличения дозы облучения, характеризуются различной чувствительностью (фракционированной лучевой терапии.

Исследования показали быстрый рост некоторых опухолей: время удвоения количества клеток не превышает 5 дней. Это означает, что продолжительность традиционной фракционированной терапии увеличивать нет смысла. И действительно, цинические исследования показали преимущества ускоренного курса фракционированной терапии в течение 2 нед (по 3 фракции в сутки) по сравнению с традиционным 4-6-недельным курсом.

Применение радиосенсибилизаторов позволяет повысить эффективность лучевого воздействия на опухоль, если они избирательно накапливаются в ее ткани.

Сенсибилизаторы гипоксических клеток

Гипоксические опухолевые клетки резистентны к облучению. Введение радиосенсибилизаторов гипоксических клеток теоретически должно усилить разрушающее действие на них облучения. В последние годы в качестве такого радиосенсибилизатора стали применять тирапазамин, однако изучение его эффективности пока 1родолжается.

Синхронная химиотерапия

Химиотерапия, назначаемая с лучевой терапией, усиливает губительное действие последней на опухоль. Такой эффект, возможно, обусловлен нарушением процесса оепарации ДНК химиопрепаратом или каким-либо иным механизмом повышения чувствительности опухоли к облучению. Необходимы дальнейшие поиски оптимального режима комбинированной химиолучевой терапии, при котором усиливается эффективность воздействия на опухоль без дополнительного учащения побочных эффектов.

Прицельная лучевая терапия

Под прицельной лучевой терапией понимают селективное облучение опухолевых клеток радионуклидами, конъюгированными с молекулами, «находящими» эти клетки (меченые молекулы).

Облучение опухоли с помощью РФП основано на существовании биологических различий между нормальными и опухолевыми клетками. Применяют несколько типов РФП, их изучение пока продолжается.

Моноклональные антитела:

  • дискриминационная способность ограничена;
  • недостаточно выраженная способность проникать в толщу опухоли;
  • мышиные антитела вызывают иммунную реакцию хозяина;
  • применяют при лечении рака яичника, толстой кишки, мозга с умеренным эффектом;
  • наиболее эффективны при В-клеточной лимфоме.

131I-МИБГ:

  • улавливаются клетками симпатической нервной системы, синтезирующими катехоламины;
  • улавливаются клетками нейробластомы, феохромоцитомы;
  • применяют как с диагностической, так и с лечебной целью.

Перспективы:

  • лечение меланомы;
  • лечение глиомы, плоскоклеточного рака — гиперэкспрессия клеточных РЭФР.

Для прицельной лучевой терапии используют радионуклиды, испускающие α- и β-частицы и электроны Оже. Хотя радионуклиды, испускающие радиоактивные частицы, излучают также некоторое количество фотонов в виде у-лучей, роль фотонов в лечебном действии лучевой терапии невелика.

Период полураспада радионуклида, используемого в РФП, должен быть достаточно длительным, чтобы можно было конъюгировать его с лигандом и чтобы он воздействовал на опухолевые клетки. Клинический опыт прицельной лучевой терапии в основном ограничен применением радионуклидов, испускающих β-частицы, в частности 131I и в меньшей степени 90Y. Преимущества 131I — его доступность, способность легко конъюгироваться и широкая известность врачам.

Радионуклиды, испускающие α-частицы, характеризуются высокой радиобиологической эффективностью, малой длиной пробега, но их трудно получить и, кроме того, у них короткий период полураспада. Применение этих радионуклидов пока не вышло за рамки лабораторий, но предварительные результаты, полученные в клинике, обнадеживают.

Радионуклиды, излучающие электроны Оже, нашли ограниченное применение в прицельной лучевой терапии, что связано с короткой длиной пробега и необходимостью мечения ДНК.

Новые методики медицинского центра Ихилов

В Ихилове впервые в Израиле внедрили технологию отслеживания дыхательных движений. Во время дыхания у человека двигаются рёбра, лёгкие, диафрагма и другие органы. Поэтому при облучении этих частей тела луч будет попадать не на одно и то же место, а перемещаться вместе с дыхательными движениями. Врачи обучают пациентов технике задержки дыхания, чтобы опухоль не двигалась.

Дополнительно внедрена система синхронизации дыхания и луча, что позволяет уменьшить площадь облучаемой поверхности и тем самым уменьшить воздействие радиации на здоровые ткани.В больнице есть новейшие технологии, с помощью которой увеличивается точность попадания лучей в нужное место. Благодаря этому не тратится время на облучение здоровых тканей, воздействие идёт только на опухоль.

Прицельная лучевая терапия с применением радионуклидов, испускающих β-частицы, неизбежно сопровождается облучением всего тела, так как специфичность РФП недостаточна (возможность перекрестного связывания со здоровыми клетками) и РФП циркулирует в крови.

Эти особенности прицельной лучевой терапии в настоящее время используют в течении нейробластомы с помощью 131I-МИБГ, сочетая ее с облучением всего тела или высокодозной химиотерапией. Следующий этап исследований будет заключаться в комбинированном применении РФП и облучения всего тела или системной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток у больных В-клеточной лимфомой.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Лучевая терапия