Резистентность к лучевой терапии

Радиомодификация путем защиты нормальных тканей от лучевого воздействия

В историческом плане способ селективной защиты нормальных тканей от лучевого воздействия является наиболее ранней попыткой радиомрдифицирующих воздействий на организм человека. Для этого были предложены так называемые радиопротекторы.

Радиопротекторы

В связи с реальной угрозой возникновения массовых лучевых поражений человека в начале 50-х годов 20 века появились первые сообщения о возможности ослабления летального действия ионизирующих излучений на животных путем предварительного (перед облучением) введения в их организм некоторых химических соединений.

В последующем начался активный поиск средств, усиливающих лучевое поражение путем снижения радиорезистентности. Они получили название «сенсибилизаторы» и также используются в клинической радиологии.

Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: индолилалкиламины и меркаптоапкиламины. Все инцолилалкиламины являются производными- триптамина, среди которых наиболее эффективны 5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как мексамин и который является фармакопейным препаратом.

Механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов связан с кислородным эффектом. Меркаптоапкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина — цистамин.

В основе радиозащитного действия меркаптоалкиламинов лежит так называемый клеточно-концентрационный механизм, по которому для реализации защитного эффекта к моменту облучения необходимо накопление препарата в достаточном количестве непосредственно в клетках облучаемых органов и тканей.

Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационных повреждений в присутствии модекул пpeпapaтa ими вызываемой им гипоксии.

Обязательным условием проявления радиозащитного действия любых протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли.

Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиоэащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканей играют биоантиокислители. (Применение антиоксидантного комплекса витаминов А, С, Е позволяет ослабить лучевые реакции нормальных тканей, благодаря чему открывается возможность применения интенсивно-концентрированного предоперационного облучения в канцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (рак желудка, поджелудочной железы, толстой кишки), а также использования агрессивных схем полихимиотерапии.

Гипоксирадиотерапия

Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода. Любые биологические объекты в среде, не содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст. чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе).

Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление. Следовательно, регулируя тем или иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение.

Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется гипоксическая гипоксия — вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГГС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии.

По мнению Ярмоненко С.П. и соавт. (1992), такой эффект связан с тем, что гипоксические клетки опухолей, уже адаптированные к недостатку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями.

В данной ситуации достигается выравнивание оксигенации неопластических и нормальных клеток, что дает возможность увеличения подводимой к опухоли дозы излучения. Гипоксия также может быть вызвана наложением жгута (при локализации опухоли на конечностях) или перевязкой питающей опухоль артерии.

Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии. Для ее выявления у каждого больного до начала лечения обязательно проводят оценку переносимости гипоксической смеси

  • Пассивная диффузия;
  • Использование специфических носителей;
  • Использование высокоактинных рецепторов.

Каждый препарат имеет свои приоритетные пути поступления, некоторые пользуются одновременно всеми. Так,

использует все вышеперечисленные пути проникновения в клетку. Однако пассивная диффузия выражена в большей степени при создании высокой экстраклеточной концентрации путем введении больших доз МТХ, например, детям с вновь диагностированным В-ОЛЛ.

При использовании средних доз или длительном введении высоких доз преимущественными путями проникновения МТХ в лейкемические клетки является соединение с носителем-фолатом и/или со специфическим рецептором. Снижение активности последних нередко обуславливает резистентность лейкемических клеток к метотрексату в рецидиве ОЛЛ и при манифестации Т-ОЛЛ.

Для реализации цитотоксического действия препарата необходимо наличие в опухолевой клетке мишени для его действия. Так, например, для МТХ такой мишенью является фермент дегидрофолатредуктаза, участвующий в синтезе нуклеотидов и аминокислот, необходимых для образования белка и ДНК. При редукции этого фермента под действием активной формы МТХ опухолевая клетка теряет способность к репарации ДНК и погибает.

apopt20.jpg

Однако в некоторых опухолевых клетках, например, при ОМЛ для репарации ДНК и белка могут использоваться другие метаболические пути, их характеризует низкий уровень фермента дегидрофолатредуктазы, с чем может быть связана резистентность таких клеток к метотрексату.

Некоторые антилейкемические препараты (этопозид, тенипозид, антрациклины, амасакрин, митоксантрон) осуществляют свой цитотоксический эффект через подавление внутриядерных энзимов Топоизомеразы-1 и 2 (Торо-1 и 2). Эти энзимы следят за правильным пространственным расположением ДНК: Торо-1 контролирует начало репликации ДНК, Торо-2 — завершение репликации и окончательное оформление структуры и топологии вновь образованной ДНК. Медикаментозная ингибиция этих энзимов в клетках с их высокой экспрессией ведет к быстрой апоптотической гибели клеток.

Подавление или модуляция активности топоизомераз — частый феномен в лейкемических клетках, особенно в рецидиве заболевания. Теоретически это является основанием для развития резистентности к вышеперечисленным химиопрепаратам. В настоящее время доказана связь резистентности к терапии этопозидом и антрациклинами при ОМЛ с низким содержанием Торо-2 в лейкемических клетках этих больных, подобной корреляции при ОЛЛ и НХЛ получить не удалось.

Рак приобретает резистентность к облучению

Авторы последнего исследования утверждают, что 50-60% онкологических больных получают лучевую терапию в той или иной форме. К сожалению, примерно у 40% пациентов с крупными опухолями лучевая терапия заканчивается развитием резистентности и резким снижением эффективности лечения.

Новые методы преодоления устойчивости рака к лучевой терапии могли бы спасти миллионы жизней. Именно этим занялись сотрудники Центра по изучению рака имени Людвига при Чикагском университете, штат Иллинойс.

«Давно известно, что радиация индуцирует воспалительный процесс. И наши ранние работы демонстрируют, что этот механизм затрагивает гены-стимуляторы интерферона, или STING», — поясняет доктор Ральф Вейшельбаум.

Хорошая новость состоит в том, что иммунная система активнее атакует поврежденные злокачественные клетки, убивая рак. Плохая новость в том, что облучение одновременно подавляет иммунную систему больных.

В основе этого стоит ген STING. С одной стороны, STING помогает Т-лейкоцитам находить поврежденную раковую ДНК и уничтожать опухоль. С другой стороны, ген помогает болезни обретать новую черту – устойчивость к облучению.

Роль STING в развитии резистентности

Резистентность к лучевой терапии

Доктор Вейшельбаум выявил неприятный долгосрочный эффект выделения интерферонов под влиянием STING. Это приводит к накоплению моноцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения (M-MDSC), которые подавляют иммунный ответ. Опыты на мышах с раком легких и толстого кишечника показывают, что STING активирует на поверхности M-MDSC особый протеин, CCR2. Было подтверждено, что активация CCR2 ведет к развитию резистентности опухолей.

Иными словами, CCR2 – это ключ к победе над устойчивостью рака.

Чтобы проверить гениальную догадку, ученые воздействовали на больных мышей антителами, блокирующими этот протеин. Гипотеза полностью подтвердилась: подавление CCR2 предотвращает устойчивость рака к лучевой терапии.

Введение животным антител против CCR2 активаторов STING сделало лучевую терапию еще более эффективной. Опухоли уменьшались значительно быстрее, а больные животные жили значительно дольше контрольной группы.

Внутриклеточная трансформация в активную форму

Многие химиопрепараты для реализации цитотоксического эффекта нуждаются во внутриклеточной активации. Нарушения в этих механизмах обуславливает их неэффективность. Рассмотрим это на нескольких примерах. На рис.3.1 приведены события, превращающие МТХ в активную форму —

. Это происходит под действием

, другой лизосомальный фермент —

— обладает противоположным действием, расщепляя MTXPG. Первичная резистентность лейкемических клеток при ОМЛ к МТХ обусловлена сочетанным метаболическим дефектом опухолевых клеток: снижение активности FPGS и повышение активности GGH.

obchon_r9.9.jpg

Рисунок 3.1. Внутриклеточная трансформация метотрексата в активную форму: МТХ — метотрексат; MTXPG — метотрексатполиглютамат (активная форма); FPGS — фолиополиглютамат синтетаза (фермент); GGH — гаммаглкламатгидролаза (фермент)

Происхождение вторичной резистентности к метотрексату у лейкемических клеток в рецидиве ОЛЛ другое — резкая активация фермента GGH. Исходя из этих данных, представляется актуальным поиск новых антифолатов, не зависящих в своем действии от дефектов метаболизма метотрексатполиглютамата.

Антагонисты пуриновых оснований (6-меркаптопурин и тиогуанин) также требуют внутриклеточной активации. Этот процесс представлен схематически на рис.3.2.

Рисунок 3.2. Внутриклеточная трансформация 6-MP в активную форму: 6-МР — 6-меркаптопурин; HGPRT — гипоксантил гуанин фосфорибозил трансфераза (фермент)

Перевод 6-МР и тиогуанина в активную форму происходит под действием внутриклеточного фермента гипоксантил-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT), ингибируют этот переход ферменты: фосфатазы и 5-нуклеотидаза.

Резистентность к 6-МР при ОАЛ связана с высокой активностью внутриклеточных ферментов 5-нуклеотидазы и фосфатазы, но не с понижением активности HGPRT.

Новые лекарства против рака уже в разработке

Фармацевтические компании из США уже разрабатывают таргетные препараты, активирующие ген STING. Одно из клинических исследований уже сегодня проверяет возможности нового типа иммунотерапии.

Вдобавок, ведущие лаборатории западного мира работают над высокоселективными антителами против белка CCR2 (те самые, которые испытывались на мышах).

И то, и другое можно использовать по методике доктора Вейшельбаума.

apopt21.jpg

«Нынешнее исследование окажет влияние не только на лучевую терапию, но и на существующие схемы химиотерапии и иммунотерапии», — уверены авторы.

Достижение адекватной внутриклеточной концентрации

Феномен множественной лекарственной резистентности (MDR)-перекрестной рефрактерности клеток опухоли к различным химиопрепаратам, в основном, растительного происхождения (антрациклины, алкалоиды vinca rosea, эпиподофилотоксины), изучен достаточно подробно в эксперименте на опухолевых клеточных линиях.

Были разработаны способы молекулярно-генетического определения содержания белков лекарственной резистентности, позволившие изучать и модулировать их активность. Так, были идентифицированы препараты, способные блокировать активность белков лекарственной резистентности и повышать внутриклеточную концентрацию цитостатиков, они получили название «хемосинтетайзеры». В таблице 3.2 перечислены основные хемосинтетайзеры, используемые для блокирования тех или иных транспортных белков.

Таблица 3.2. Хемосинтетайзеры

Из приведенных в табл. 3.2 препаратов только первые два (Циклоспорин-А и Вероапамил) находят пока клиническое применение. Использовать хомосинтетайзеры в клинике следует с большой осторожностью, т.к. функция рассмотренных выше транспортных белков является общебиологическим феноменом, они экспрессированы в норме во многих клеточных системах, участвующих в выведении токсических продуктов из организма (клетки печени, почек, кишечного эпителия и др.), подавление их активности в этих системах может явиться серьезным осложнением такой терапии.

Многочисленные данные о структуре и функции белков MDR получены, в основном, в эксперименте, сведения об их роли в формировании первичной и вторичной рефрактерности к терапии лейкозов и лимфом в клинике, особенно у детей, немногочисленны и противоречивы. Особого внимания заслуживает публикация кооперативного исследования отдела детской гематологии/онкологии Университетского госпиталя Врийе (Нидерланды), группы COALL (Гамбург, Германия), группы ALL-Rez BFM (Берлин, Германия), группы AML-BFM (Мюнстер, Германия).

Было изучено клиническое и прогностическое значение экспрессии P-gp, MRP и LRP у 141 ребенка с ОЛЛ и 27 детей с ОМЛ. Сравнивали внутриклеточное содержание этих белков в острой фазе и рецидиве, при разных формах острого лейкоза, изучали его корреляцию с клиническими факторами риска и тестом цитотоксичности ex vivo.

Белок LRP, по-видимому, участвует в формировании некоторых форм лекарственной резистентности у детей: его экспрессия была выше при ОМЛ, по сравнению с ОЛЛ, в рецидивах выше, чем в острой фазе; была выявлена значимая обратная корреляционная связь с чувствительностью к даунорубицину.

Таким образом, исследования последнего времени позволяют считать несколько преувеличенной установленную ранее в эксперименте роль белков MDR в формировании лекарственной резистентности, по крайней мере, при острых лейкозах у детей.

Способность клеток к апоптозу

Реализация циторедуктивного эффекта химиотерапевтических средств, независимо от конкретных механизмов их действия, происходит чаще всего через активацию в опухолевых клеток программы апоптоза.

С этой точки зрения, резистентность опухолевых клеток к терапии может быть следствием двух процессов: неспособности химиопрепарата запустить программу апоптоза (недостаточная внутриклеточная концентрация активной формы препарата и/или отсутствие внутриклеточных мишеней, воспринимающих действие препарата и включающих программу апоптоза) и нарушения в механизмах апоптоза в опухолевых клетках.

apopt22.jpg

Апоптоз — это физиологическая клеточная смерть, происходящая путем самопереваривания. Программа апоптоза может быть включена множеством внешних и внутренних сигналов и направлена на освобождение от старых или наработанных в излишке клеток.

Способность к спонтанному апоптозу лейкемических клеток ex vivo коррелирует с их лекарственной чувствительностью.

Определение уровня способности к спонтанному апоптозу лейкемических клеток при ОМЛ является хорошим тестом чувствительности клеток к химиотерапии.

Как показали исследования последних лет, противоопухолевые химиопрепараты включают апоптоз, в основном, через две сигнальные системы: ген Р-53 и FAS-R/TNF.

Антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат) и химиопрепараты, мишенью для действия которых являются топоизомеразы (этопозид, тенипозид) вызывают апоптоз опухолевых клеток через активацию Р-53.

Однако повреждение ДНК цитотоксическими агентами может найти свою реализацию и в обход Р53 гена (см.рис 3.3).

Рисунок 3.3. Схематический путь апоптоза при повреждении ДНК

Дело в том, что повреждение ДНК цитотоксическими агентами вызывает активацию атаксия-телеангиоэктазия-мутировавшего протеина (ATM), у которого имеется 3 мишени действия, ген Р53 только одна из них. Две другие (продукты онкогенов с-аbl и chk-1) ответственны за остановку клеток в фазах G1 и G2 с возможной последующей репарацией повреждения ДНК.

Как представлено на схеме (см.рис.3.3), при прохождении сигнала повреждения ДНК только ген Р53 отвечает за развития апоптоза.

В процессе опухолевой трансформации нередко происходит мутация в гене Р-53, отменяющая его проапоптотическую функцию. Обычно эта мутация сопровождается делецией 17р хромосомы, где картирован ген Р-53. Такая трансформация делает опухолевую клетку невосприимчивой к ДНК-токсическим препаратам. Мутация Р-53 гена чаще наблюдается в солидных опухолях (рак толстой кишки, простаты), реже при лейкозах и лимфомах, но всегда сопровождается лекарственной резистентностью и характеризуется плохим прогнозом.

Так, при исследовании 330 детей с ОЛЛ мутация в Р-53 была обнаружена при постановке диагноза всего у 10 детей ({amp}lt;3%). Все эти больные отличались первичной лекарственной резистентностью — недостижимостью ремиссии или развитием рецидива в первые 6 месяцев ремиссии. У первичных больных с ОМЛ мутация Р-53 наблюдалась в 16,7 % и также сопровождалась плохим прогнозом Невосприимчивость к терапии при мутации в гене Р-53 отмечалась и у детей с В-клеточной лимфомой.

Химиотерапия и облучение нередко повреждает и здоровые ткани, используя тот же, опосредованный через Р-53 механизм действия, и это становится особенно опасным при мутации Р53 в опухолевых клетках. Предложен новый препарат — pifithrin-a, инъекция которого в эксперименте способна временно и обратимо блокировать ген Р53 в нормальных тканях, что позволяет дать высокую химиотерапевтическую и лучевую нагрузку в случаях Р53-дефицитной опухоли.

apopt23.jpg

Другим клеточным регионом, воспринимающим проапоптотические сигналы противоопухолевой терапии, является поверхностный FAS-R, являющийся членом семьи TNF-рецепторов, получившей название «региона смерти». Было показано, что некоторые химиопрепараты (доксорубицин, цитарабин, метотрексат, этопозид и цисплатин) в терапевтических концентрациях стимулируют в опухолевых клетках синтез FAS-лиганда, соединяющегося с FAS-R и таким образом аутокринно включающими проапоптотическую функцию «региона смерти». Это доказывается тем, что блокада FAS-R и FAS-L в опухолевых клеточных линиях вызывает их резистентность, например, к антрациклинам.

Активация рецепторов региона клеточной смерти, кроме индукции апоптоза, вызывает синтез нуклеарного фактора каппа В (NF-kB), обладающего провоспалительными и антиапоптотическими свойствами (см.рис.1.7). Экспериментальные исследования показали, что нейтрализация этого белка повышает чувствительность опухолевых клеток к проапоптотическому действию TNFa и ряда противоопухолевых средств.

Резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам, действующим через «регион клеточной смерти» связана с редукцией/потерей экстрацеллюлярной части FAS-R или мутацией в его цитоплазматическом домене. У опухолевых клеток, резистентных к FAS-индуцированному апоптозу, отмечается и низкая чувствительность к лимфокин-активированным киллерным лимфоцитам.

Однако эти способы очень токсичны для клеток печени и не могут быть рекомендованы для применения в клинике. Так же эффективно, но нетоксично для нормальных клеток восстанавливает функцию FAS-R в эксперименте и культуре опухолевых клеток другой лиганд этого региона, аналог TNFa, — TRAIL или Аро-2-лиганд. Этот препарат имеет хорошие перспективы для использования в клинике.

Ключевые позиции в регуляции апоптоза занимает семья Bcl-2-генов, включающая в себя как про-, так и антиапоптические гены (см.рис.1.5). Экспрессия этих генов часто бывает нарушена в опухолевых клетках, в том числе при лейкозах и лимфомах. Первый идентифицированный член этой семьи — Всl-2 ген был выявлен при хромосомной транслокации t(14;

apopt24.jpg

Многочисленные эксперименты убедительно доказали, что повышение экспрессии Всl-2 гена вызывает рефрактерность опухолевых клеток к широкому спектру химиопрепаратов, в то время, как подавление его активности снимает лекарственную резистентность клеток опухоли. Инактивация BCL-2 может быть достигнута и с помощью препаратов, действующих на мнкротубулярный аппарат клетки, вызывающих его полимеризацию (препараты барвинка розового) или препятствующих деполимеризации микротрубочек (таксаны).

Другим важным для реализации программы апоптоза белком является продукт PML-гена. Этот белок модулирует как каспаз-зависимые, так и каспаз-независимые пути апоптоза, и потому его можно считать одной из центральных фигур апоптотического каскада. Экспрессия этого гена повышается под действием интерферонов и цитотоксических агентов, что подтверждает значение его и в реализации проапоптотической программы противоопухолевой химиотерапии.

Необходимым условием осуществления проапоптотической функции PML-белка является локализация его в специфических «крапчатых» ядерных структурах, получивших название «ядерных телец» (NB). При остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) в результате транслокации t(15;17) происходит слияние гена PML с геном RARA, кодирующего а-рецептор ретиноевой кислоты.

Результатом этого слияния являются следующие события, приводящие к образованию опухолевого клона, резистентного к стандартной химиотерапии:

  • выход PML-белка из региона NB и потеря его проапоптотической функции;
  • блокада синтеза ретиноевой кислоты, необходимой для дифференцировки клеток, в результате связывания химерным продуктом путей передачи транскрипционного сигнала гена ретиноевой кислоты.

Таким образом, особенностью патогенеза ОПЛ является сочетание торможения дифференцировки с блокированием апоптоза в клетках опухолевого клона. Значение ретиноевой кислоты и триокиси мышьяка в индукции ремиссии при ОПЛ связано с тем, что первый препарат вызывает клеточную дифференцировку, а второй — апоптоз, восстанавливая нормальную локализацию PML-белка в NB.

Торможение способности опухолевых клеток к апоптозу и связанная с этим резистентность к терапии может быть обусловлена нарушением в эффекторных механизмах апоптоза.

Образование активных форм кислорода (ROS) в некоторых клеточных системах является пусковым механизмом апоптоза, связанным с индукцией FAS/TNF региона. Проапоптотическое действие некоторых алкилирующих агентов (АА), таких, как циклофосфан, лейкеран, мелфалан, обусловлено повышенным образованием ROS. Увеличение содержания в опухолевой клетке Глютатиона (GSH) приводит к нейтрализации свободнорадикальных эффекторов апоптоза.

Кроме того, GSH может соединяться с самими алкилирующими агентами, при этом образовавшийся комплекс подвергается разрушению ферментом глютатионтрансфераза (GST) или выводится из клетки белком MRP. Таким образом, повышение содержания глютатиона в опухолевых клетках может явиться причиной их рефрактерности к алкилирующим соединениям. Механизм развития такой резистентности представлен на рис.3.4.

Рисунок 3.4. Резистентность к алкилирующим агентам (АА)

Как видно из данных, представленных на рисунке, цитотоксический эффект АА может быть потенцирован применением ингибиторов глютатионтрансферазы (GST), таких, как индомитоцин (IND), и ингибиторов синтеза GSH, например, бутионина сульфоксимина (BSO). Получены данные, подтверждающие клиническое значение Глютатиона в развитии лекарственной резистентности при острых лейкозах у детей.

Пути преодоления лекарственной резистентности

Знание механизмов реализации цитотоксического действия химиотерапии и причин развития лекарственной резистентности опухолевых клеток делает возможным развитие методов, направленных на борьбу с ней.

При этом могут быть намечены следующие пути преодоления лекарственной резистентности:

  • Синтез новых противоопухолевых препаратов
  • Медикаментозное снижение активности внутриклеточных белков и ферментов, блокирующих активность препаратов
  • Коррекция генетических механизмов апоптоза
  • Индивидуализация терапии на основе тестирования циторедуктивного эффекта ex vivo.

Первые два направления освещались в процессе анализа причин лекарственной резистентности. Последние два направления представляют новую стратегию противоопухолевой терапии, ориентированной на апоптоз.

Модуляция чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии, медикаментозное снятие лекарственной резистентности — новое перспективное направление противопухолевой, в первую очередь антилейкемической терапии. Можно надеяться, что широкая клиническая реализация этого направления — дело недалекого будущего.

Однако уже сегодня можно осуществлять индивидуальный подбор наиболее эффектвных антилейкемических средств с использованием теста цитотоксичиости ex vivo. Наиболее удачным и хорошо разработанным является MTT-тест. С помощью этого теста определяется чувствительность лейкемических клеток к цитотоксическому действию отдельных химиопрепаратов при их совместном кратковременном культивировании.

Таким образом, анализ причин лекарственной резистентности при онкогематологических заболеваниях открывает новые пути повышения эффективности терапии без усиления ее интенсивности.

Е.Б. Владимирская

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Лучевая терапия